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埃索美拉唑鈉CTD案例點評分析

埃索美拉唑鈉CTD案例點評分析整理稿

3.2.S.2.2 生產工藝和過程控制

1. 合成路線比較詳細,但不夠規范,一般只列出化學反應步驟。

2. 工藝流程圖不夠規范,應分步驟列出各步驟的工藝流程圖、標明工藝過程控制的參數等。

3. 工藝描述比較詳細:1)列出了所有反應物料的名稱、投料量、摩爾量與投料比;2)列出了反應的溫度與反應時間;3)列出了反應終點的監控方法與指標。 不足之處在于部分操作不夠具體,如未列出真空干燥的具體真空度與時間。

4. 列出了主要儀器設備的規格、材質與技術參數,但規模基本僅為中試規模。

5. 現有注冊批的規模約為500g-800g,而擬定的商業化大生產的批量范圍為0.5kg-5.0kg,且反應罐材質為玻璃,故應高度關注后續資料中是否提供了相應的放大研究資料,以及動態生產現場檢查的批量是否支持5.0kg的規模。

3.2.S.2.3 物料控制

1. 列表提供了所有物料的來源、質量標準與使用的步驟。

2. 提供了自制的手性試劑(2R,3R)-1,1,4,4-四苯基丁四醇的制備工藝與結構確證資料,但缺乏對構型的確證與手性的控制。提供了該試劑詳細的內控質量標準、標準制訂的依據與分析方法,但手性純度的控制僅采用比旋度控制,不夠準確和靈敏。

3. 詳細提供了起始原料的合成路線、制備工藝、質量標準、雜質分析方法及比較規范的驗證資料,但雜質譜分析不夠全面,只對原料與中間體(缺副產物)進行了分析與驗證,方法學驗證的圖譜也未提供。

4. 未提供起始原料的選擇依據、對供應商的審計報告、數批起始原料的質量檢測數據。起始原料質量標準的制定依據也不夠充分(僅根據兩批樣品的實測值,最好采用超限度的樣品進行研究確定)。

3.2.S.2.4 關鍵步驟和中間體的控制

1. 以各步驟對收率、中間體或成品質量是否具有重要影響為評判標準,確定了關鍵步驟、關鍵工藝參數及控制范圍。評判標準的選擇比較恰當,但一般而言,終產品的純化應作為關鍵工藝。

2. 確定了關鍵中間體,并提供了內控標準與詳細的雜質控制方法。但未提供標準制訂的依據與實測數據,也未對分析方法進行驗證。還應列出其它中間體的內控標準。 3.2.S.2.5 工藝驗證和評價

1. 僅以附件的形式提供了驗證方案、驗證承諾書與批記錄樣稿。最好簡要介紹擬進行的驗證工作。

3.2.S.2.6 生產工藝的開發

1. 匯總分析了2條工藝路線的利弊,選定了本品的制備路線,并根據知識產權的狀況,

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